Hochaktive Substanzen

Hochaktive Substanzen

Interview mit Karl G. Wagner, Prof. für Pharmazeutische Technologie

 

Herr Prof. Dr. Wagner, wann ist ein Wirkstoff hochaktiv?
Die Frage muss von zwei Seiten beleuchtet werden: Die eine Seite ist die gewünschte Wirkung eines Arzneimittels im Körper. Hier gilt als hochaktiv, was bei einer Konzentration bis maximal 150 Mikrogramm je Kilo Körpergewicht biologisch wirksam ist. Die andere Seite ist die Mitarbeiterbelastung bei der pharmazeutischen Verarbeitung, definiert in den OELWerten.  Hierbei gelten Wirkstoffe mit einer Arbeitsplatzkonzentration von zehn oder weniger Mikrogramm pro Kubikmeter Luft als hochaktiv.

Bei welchen Therapien kommen hochaktive Substanzen zum Einsatz?
Grundsätzlich gibt es in jedem Therapiegebiet Stoffe, die ihre Wirksamkeit in extrem geringen Dosen entfalten. Zu den wichtigsten Anwendungsbereichen gehören unter anderem hochtoxische Zytostatika zur Krebstherapie und Hormone für die Kontrazeption, Hormonersatztherapie sowie zahlreiche andere Anwendungen.

Welche Bedeutung haben HPAPIs für neue Arzneimittel?
Neue Arzneistoffmoleküle werden aufgrund ihrer Genese immer selektiver und aktiver. Dies ist auch notwendig, damit Hersteller gegenüber der eingeführten Standardtherapie einen Vorteil beanspruchen können, der letztlich über die Zulassung als Arzneimittel entscheidet.

Welche Forschungsfelder treiben die Entwicklung hochdosierter Medikamente voran?
Durch ein sehr gutes Verständnis der biochemischen Abläufe im Körper kennen wir mittlerweile die Mehrzahl der Rezeptoren, die Angriffspunkte für die Arzneimitteltherapie. Der High-Potency-Ansatz resultiert daraus, dass wir mithilfe computergestützter Simulationen immer besser dazu in der Lage sind, die passenden Molekül-Schlüssel zu den Rezeptoren zu designen. Letztlich gibt es für jeden Rezeptor einen Schlüssel, der genau in das richtige Schloss passt. Ein Dietrich öffnet das Schloss zwar auch, ist aber gröber und der Schließmechanismus dadurch schwergängig. Im Bereich der Solida haben wir allerdings noch häufig das Problem einer geringen Bioverfügbarkeit, wenn hochpotente Stoffe oral appliziert werden.

Was verursacht diese geringe Bioverfügbarkeit?
Aufgrund der hohen Rezeptoraffinität sind neue chemisch definierte Arzneistoffe (NCEs) meist schlecht wasserlöslich, was die Aufnahme im Magen-Darm-Trakt limitiert. Hier müssen geeignete Formulierungskonzepte gefunden werden. Biologische definierte Moleküle (NBEs) haben ein weiteres Problem: Unser Körper ist so programmiert, dass er Proteine und Peptide als Nahrung abbaut. Dieses Programm auszutricksen, ist sehr kompliziert.

Wie lässt sich das Problem in der Solida-Produktion für Biopharmazeutika lösen?
Eine Chance, die ich persönlich sehe, ist der Schutz des Proteins durch eine Umhüllung. Dabei reicht es nicht aus, eine Tablette zu überziehen. Sie müssen den Stoff extrem feinteilig machen – bis in den unteren Mikrometer- oder gar Nanometerbereich. Dann müssen Sie daraus Minipartikel generieren und diese umhüllen, damit sie vor Enzymen und der Magensäure geschützt sind. Die Hülle muss außerdem eine Affinität zur Darmschleimhaut haben, damit sich der Partikel dort zielgerichtet einnisten und der Wirkstoff die Darmwand penetrieren kann. Wissenschaftler sind durchaus schon in der Lage, solche Partikel herzustellen. Die Herausforderung liegt darin, die richtige Umhüllung zu finden. Besonders schwierig ist es, die Partikel anschließend so in eine solide Form zu überführen, dass sie nach der Einnahme wieder zu wirksamen Einzelpartikeln dispergieren. Hier ist in den nächsten Jahren bis Jahrzehnten noch viel Forschungsarbeit zu leisten.

Wie erfolgt der Wissenstransfer mit den Pharmaherstellern?
Da gibt es noch ein riesiges Gap. Wünschenswert wäre aus meiner Sicht eine industrieübergreifende Initiative der Pharmahersteller, bei der toxikologische Daten mit Sicherheitsfaktoren, OELs und Daten aus arbeitsmedizinischen Erhebungen statistisch ausgewertet werden. Auf diese Weise könnten Forscher und Anwender deutlich besser interagieren und die aktuellen Herausforderungen effektiver angehen.

 

(Foto: ©markusblanke - iStock)